Setelah dikejar oleh Terinfeksi, Anna yang hamil menaruh kepercayaannya pada seorang teman seumur hidup. Bertahun-tahun kemudian, Ellie terpaksa bergulat dengan beban emosional dari perjalanannya, sementara Joel menghadapi keputusannya sendiri yang menghancurkan. Dua puluh tahun setelah peradaban modern dihancurkan, Joel, seorang penyintas yang tangguh, disewa untuk menyelundupkan Ellie, seorang gadis berusia 14 tahun, keluar dari zona karantina yang menindas. Apa yang dimulai sebagai pekerjaan kecil segera menjadi perjalanan yang brutal dan memilukan, karena mereka berdua harus melintasi Amerika Serikat dan bergantung satu sama lain untuk bertahan hidup.